在哺乳动物中，雌性（XX）与雄性（XY）细胞具有性染色体二态性。为了均衡基因抒发水平，在胚胎发育早期，雌性细胞内一条X染色体会发生转录失活（X chromosome inactivation, XCI）。X染色体失活很是，会引起严重的胚胎发育颓势澳门六合彩官网，多种东说念主类能力颓势疾病，以至胚胎归天。因此算计X染色体失活偏激调控机制具有进攻的科学意旨和临床价值。
X染色体失活伴跟着剧烈的X染色质结构变化，最终呈现为凝缩的异染色质情景，被称为“巴氏小体”。之前对体外小鼠胚胎干细胞（mESC）分化进程的算计发现，失活X染色体的拓扑结构域（TAD）和区室（compartment）结构王人显着消弱，同期出现了以宏卫星序列Dxz4为领域的超等结构域（Dxz4-separated megadomains，D-megadomains）。
清华大学人命科学学院颉伟履行室和和谐者前期围绕染色体三维结构在哺乳动物生殖和胚胎发育进程中的变化规则和功能进行了一系列算计，包括精子发生、卵子发生、着床前胚胎、着床后胚胎和核移植进程等。可是，染色体三维结构在雌性胚胎发育早期X染色体失活进程中的动态变化进程、机制和功能仍不明晰。
9月10日，清华大学人命科学学院颉伟课题组、王海峰课题组与好意思国密歇根大学医学院桑迪普·卡伦特（Sundeep Kalantry）课题组和谐在《当然·遗传》（Nature Genetics）杂志发表了题为“早期胚胎发育中失活X染色高档结构的重新设立”（Stepwise de novoestablishment of inactive X chromosome architecture in early development）的算计论文，系统性描写了小鼠胚胎失活X染色体三维染色质构象的重新设立进程，其中初次报说念了胚胎发育早期失活的X染色体呈现出一种迥殊的染色质高档结构（Xist-separated megadomains，X-megadomains），并久了探究了其酿成的分子机制和参与均衡失活X染色体上必要基因激活和全局性转录千里默的潜在功能，为久了意会X染色体失活机制以及染色体高档结构与基因转录调控关系提供了进攻参考。
图1.X染色体高档结构在小鼠胚胎发育进程中的动态变化
小鼠胚胎发育进程中，X染色体失活受到精准而动态的调控。从4-细胞期间开动到囊胚期，父源X染色体发生特异的图章失活（Imprinted XCI）。之后，父源X染色体在胚外组织中保管图章失活情景，而在胚胎细胞中，其率先被须臾地从新激活，然后父源或者母源X染色体发生立时失活（Random XCI）。
在这一责任中，算计东说念主员愚弄课题组开采的高智慧sisHi-C本领，系统分析了从1-细胞胚胎到E9.5胚外组织以及E13.5胚胎细胞的X染色体三维结构，涵盖了X染色体图章失活和立时失活的设立和保管进程。算计者发现，小鼠胚胎X染色体失活进程中TAD和compartment结构呈现出和mESC分化相通的消弱趋势（图1）。但是在小鼠着床后胚胎的胚外组织中出现了一种私有的以Xist位点为领域的超等结构域，因此将其定名为Xist-separated megadomain（X-megadomains）。这一结构在胚内组织发生立时X染色体失活的初期也须臾地出现。之前报说念的D-megadomain则主要在胚胎发育后期出现，并只出咫尺部分小鼠品系中（图1）。X-megadomains在体外培养的胚外内胚层干细胞（XEN）也存在，而况约略被3D RNA/DNA FISH考据。
图2.黏连卵白（Cohesin）介导的失活X染色体上活跃转录基因的自我远离
算计东说念主员进一步发现澳门六合彩官网，X-megadomains的酿成与Xist基因上游调控区域（Xist Regulatory Region,XRR）的增强子活性以及黏连卵白（Cohesin）勾搭具有很好的关系性。在XEN细胞中敲除XRR区域、千里默Xist抒发或特异性引导Cohesin降解，王人会破裂X-megadomains，而降解CTCF对X-megadomains结构的影响较小。勾搭之前算计报说念的组卵白乙酰化不错通过乙酰化识别器BRD4进而招募Cohesin的装载（loading）卵白NIPBL，算计东说念主员提议了X-megadomains酿成的分子机制：早期胚胎中Xist基因上游调控区域（XRR）高度活跃的增强子信号促进Cohesin在该区域多数装载，导致Cohesin在隔邻区域多数聚积，并通过环挤压（loop extrusion）酿成X-megadomains（图2）。
第二名则是庆帝。庆帝在第一季中隐藏很深，没有透露出大宗师身份，但是在之后的情节中知道，范闲有众人帮忙，并且动用了箱子里的武器，才对庆帝造成了伤害。可见庆帝的身手着实是不低，虽然与其他三位同为大宗师，但是若是论个人能力，大抵是比他们强一些的。
首先，让我们从她的外貌说起。小仓优香拥有一张精致而立体的脸，仿佛是上天精心雕琢的艺术品。她的眼眸深邃，闪烁着智慧的光芒；她的唇瓣柔软，散发着诱人的魅力。每一次微笑，都仿佛能融化人心，让人无法自拔。这样的美貌，无疑是女神级的风采。
进一步算计发现，X-megadomains被破裂后，Xist位点隔邻基因和转录调控序列很是激活，教唆Cohesin在Xist和XRR区域的富集可能使得隔邻活跃的DNA区域自我远离，以遏制其转录活性向邻近区域扩散，从而幸免周围转录千里默基因的很是激活。因此，通度日跃增强子介导的Cohesin装载和活跃基因的自我远离，细胞不错更好地保管失活X染色体上必要的基因激活和全局性转录千里默（图2）。要而论之，该责任揭示了小鼠胚胎失活X染色体高档结构的重新设立进程，以偏激潜在的基因调控功能。
清华大学人命科学学院颉伟教师、王海峰助理教师和好意思国密歇根大学医学院桑迪普·卡伦特（Sundeep Kalantry）教师为论文的通信作家，清华大学人命科学学院博士后杜振海、2019级博士生胡梁俊、2018级博士生邹卓宁和2019级博士生刘好意思铄为论文共同第一作家。清华大学人命科学学院2022级博士生李梓晗、博士后卢绪坤，好意思国密歇根大学医学院克莱尔·哈里斯（Clair Harris），重庆医科大学教师向云龙，清华大学人命科学学院博士后陈凤玲、于广、许锴和2022级博士生孔凤也在该课题中作出了进攻孝敬。
该课题赢得了清华大学履看成物中心的纵欲协助和赞助。算计赢得国度当然科学基金会、国度科技部重心研发斟酌、清华-北大人命科学聚积中心、好意思国国立卫生算计院（NIH）国度平方医学科学算计所（NIGMS)、好意思国国立卫生算计院（NIH）国度儿童健康与东说念主类发展算计所（NICHD）和中国博士后科学基金的经费赞助。王海峰赢得清华大学笃实专项斟酌和本源公益基金资助。颉伟是HHMI海外算计学者和新基石算计员。
论文一语气：
https://www.nature.com/articles/s41588-024-01897-2
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作家：清华大学
